Abbiamo parlato recentemente di immunità specifica chiamando in causa anche una risposta dell'immunità innata che sembra assumere un'importanza rilevante in questa pandemia. Quella che si è visto in alcuni studi contribuire in misura importante nell'eradicazione del virus, è anche imputata in altrettanti casi di determinare l'aggravarsi della condizione infiammatoria, quindi l'aggravarsi della CoViD-19 fino a determinare gli effetti (ancora oggetto di studi) che possono causare o contribuire al decesso del paziente.
Abbiamo ampiamente descritto la CoViD-19 come la malattia causata da un nuovo Coronavirus noto come SARS-CoV-2 così chiamato poiché responsabile di una sindrome respiratoria acuta grave, per la quale l'OMS ha dichiarato l'11 marzo 2020 lo stato di pandemia. Questo β-Coronavirus, identificato per la prima volta nel tratto respiratorio dei pazienti con polmonite, ma diverso dai suoi “cugini" SARS-CoV e MERS-CoV i quali sono agenti eziologici rispettivamente di SARS e MERS che portavano a insufficienza polmonare e infezione del tratto respiratorio potenzialmente fatale, si presume che abbia diversi componenti complessi di evasione immunitaria a conferirgli una certa virulenza e patogenicità. Inoltre, proprio causa dell'elevata diffusione, la mortalità complessiva di CoViD-19 è già superiore rispetto a SARS o MERS, sebbene i dati attuali (incompleti e insufficientemente affidabili) suggeriscano tassi di mortalità leggermente inferiori.
Nel documento che segue, affronteremo le caratteristiche immunologiche e patologiche di SARS-CoV-2 e gli eventuali approcci farmacologici nel trattamento della CoViD-19 secondo un approccio antinfiammatorio e immunomodulatorio.
Come già accennato, il processo di ingresso di questo nuovo CoV nella cellula ospite inizia attraverso l'adesione del dominio di legame della glicoproteina S (spike), che protrude dall'envelope virale, al recettore ACE2 espresso sulle cellule bersaglio. Il processo di adesione al recettore è seguito dalla fusione della membrana virale (envelope o pericapside) alla cellula ospite. Avvenuta questa fusione, la TMPRSS2 (proteasi transmembrana serina di tipo 2) presente sulla superficie della cellula ospite attiva le proteine S la cui attivazione porta a cambiamenti conformazionali che consentono al virus di entrare nelle cellule. Entrambe le proteine (TMPRSS2 e ACE2) sono i principali determinanti dell'ingresso di SARS-CoV-2 nella cellula ospite presso la quale rilascerà il suo materiale genomico nel citoplasma per essere tradotto nelle proteine per cui codifica.
L'ingresso del virus nella cellula bersaglio (principalmente cellule alveolari AT2, ma anche dell'esofago superiore e delle cellule epiteliali stratificate e altre cellule come gli enterociti assorbenti dell'ileo e del colon, i colangiociti, le cellule del miocardio, le cellule del tubulo prossimale renale e le cellule uroteliali della vescica) avviene come illustrato sopra, innescando la stimolazione della risposta immunitaria dell'ospite che sarà mediata dalle cellule del sistema immunitario mediante la secrezione delle citochine pro-infiammatorie.
Nonostante l'attivazione delle cellule mediatrici dell'immunità specifica il cui effetto finale è la produzione di anticorpi delle classi IgM e IgG come già descritto negli articoli precedenti (rif1 e rif2), nei pazienti CoViD-19 specie quelli più gravi si è potuto osservare un fenomeno descritto come "tempesta citochinica" caratterizzata dalla presenza nel circolo ematico di mediatori chimici dell'infiamazione (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, TGFβ e chemochine CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10) la quale ha come conseguenza una potente, talvolta eccessiva, risposta infiammatoria.
La la tempesta di citochine nota come CRS (sindrome da rilascio di citochine) è un fattore chiave anche nel determinare il decorso clinico della CoViD-19, sia a livello polmonare che extrapolmonare. In sintesi, l'infezione da SARS-CoV-2 provoca nel paziente un intenso rilascio di citochine infiammatorie che è causa responsabile di ARDS o d'insufficienza d'organo extrapolmonare. Risulta, per tanto, essere un fattore importante che causa l'esacerbazione della malattia o addirittura morte per CoViD-19.
Si è visto per esempio che l'incremento dei livelli sierici di IL-2R e IL-6 nei pazienti CoViD-19 sono correlati con una maggiore gravità della malattia.
Nonostante questo meccanismo rappresenti la prima linea di difesa contro l'infezione da virus, un rilascio eccessivo di citochine pro-infiammatorie da parte provoca una iperinfiammazione che alla fine porterà alla Sindrome da Distress Respiratorio Acuto (ARDS) nel maggior numero dei casi. Infatti questa reazione immunitaria mediata da citochine infiammatorie è correlata alla gravità e la mortalità della malattia (CoViD-19) che fa seguito all'infezione da SARS-CoV-2.
La mortalità dei pazienti con ARDS risulta significativamente elevata nella popolazione dei pazienti CoViD-19 e il principale cambiamento patologico nell'ARDS è il danno polmonare interstiziale causato dall'infiltrazione di cellule infiammatorie non specifiche secondaria all'eccessivo rilascio di citochine. Si è per tanto visto che la tempesta di citochine infiammatorie nella CoViD-19 è strettamente correlata non solo allo sviluppo e alla progressione dell'ARDS nei termini in cui i livelli sierici di queste citochine sono significativamente aumentati, ma l'entità di tale aumento è correlata anche al tasso di mortalità.
La risposta infiammatoria inizia con un riconoscimento iniziale di agenti patogeni, quindi il reclutamento di cellule immunitarie e alla fine la riparazione dei tessuti e il ripristino dell'omeostasi. Questa è una parte essenziale per un'efficace risposta immunitaria e sarebbe difficile eradicare le infezioni con successo senza una adeguata risposta infiammatoria. Tuttavia, SARS-CoV-2 induce risposte di citochine / chemochine eccessive e prolungate in alcuni individui infetti. Questa tempesta di citochine può provocare ARDS o una disfunzione d'organo multipla le quali portano al deterioramento fisiologico e alla morte. Tenere sotto controllo tempestivamente la tempesta di citochine nella sua fase iniziale attraverso mezzi come immunomodulatori e antagonisti delle citochine, nonché la riduzione dell'infiltrazione delle cellule infiammatorie a livello polmonare potrebbe essere la chiave per migliorare il tasso di successo del trattamento e ridurre il tasso di mortalità nei pazienti con CoViD-19.
Tra i possibili farmaci da impiegare in tal senso vi sono:
L'interferone gamma (IFN-λ) il quale attiva principalmente le cellule epiteliali e riduce l'attività pro-infiammatoria delle cellule mononucleare mediata da macrofagi. Inoltre, IFN-λ inibisce il reclutamento di neutrofili nei siti di infiammazione. Questo attiverebbe i geni antivirali nelle cellule epiteliali, esercitando in tal modo effetti antivirali senza sovrastimolare il sistema immunitario umano. Pertanto, IFN-λ può essere un ideale trattamento. La somministrazione precoce di interferoni si è visto dare dei benefici nel ridurre la carica virale e migliorare i sintomi clinici dei pazienti fino a un certo punto, tuttavia, l'uso di interferone negli stadi più avanzati non porterà più benefici e non riuscirà a ridurre i tassi di mortalità.
I corticosteroidi sono una classe di ormoni steroidei che hanno funzioni antinfiammatorie e immunosoppressive. Sono comunemente usati per sopprimere l'infiammazione. Durante la SARS del 2003, i corticosteroidi erano i principali mezzi di immunomodulazione. La somministrazione tempestiva di corticosteroidi porta spesso a miglioramenti precoci come la riduzione della febbre, allevia l'infiltrazione del polmone e migliora l'ossigenazione (tuttavia, ci sono studi condotti sull'infezione di SARS-CoV che dimostrano che la somministrazione di corticosteroidi durante l'infezione ha portato a conseguenze avverse: aumento della carica virale con conseguente aggravamento della malattia). Nel trattamento di pazienti con CoViD-19, l'uso di glucocorticoidi è un grosso enigma: la tempistica e il dosaggio con cui somministrare glucocorticoidi è molto importante per l'esito dei pazienti gravemente malati. Una somministrazione troppo precoce di glucocorticoidi inibisce la difesa immunitaria, aumentando così la carica virale e portando infine a conseguenze avverse a quelle che si intende ottenere. Pertanto, i glucocorticoidi sono utilizzati principalmente indicati nei soggetti critici. Nei pazienti che presentano una tempesta infiammatoria di citochine, l'inibizione di un'infiammazione eccessiva attraverso la somministrazione tempestiva di glucocorticoidi (nella fase iniziale dell'infiammazione) previene efficacemente la tempesta di citochine e l'insorgenza di ARDS e protegge dal danno extrapolmonare. Nei pazienti con progressivo deterioramento dell'ossigenazione ed eccessiva risposta infiammatoria, sembra essere appropriato l'uso di glucocorticoidi a breve termine (3-5 giorni) e la dose raccomandata di metilprednisolone non dovrebbe superare 1-2mg / kg / giorno, poiché dosi elevate di glucocorticoidi possono portare a immubnosoppressione ritardando la clearance del coronavirus.
Antagonisti della famiglia IL-1: dal momento che durante la tempesta di citochine, sono rilevanti le tre citochine più importanti della famiglia IL-1, l'utilizzo di Anakinra, un antagonista della IL-1β, potrebbe essere usato per trattare la tempesta citochinica. Tuttavia, non ci sono attualmente esperienze cliniche con l'applicazione di specifici bloccanti della famiglia IL-1 per il trattamento della CoViD-19 ed i loro effetti devono essere verificati attraverso esperimenti su animali in vivo e studi clinici.
Il Tocilizumab che viene impiegato principaincipalmente nelle malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide, ma lo stesso avrebbe un effetto terapeutico sulla tempesta citochinica indotta dall'infezione bloccando l'interleuchina 6 e il legame di questa al recettore. Il livello sierico di IL-6 è significativamente aumentato nei pazienti CoViD-19 gravemente malati.
Bloccanti dei TNF, i TNF inftti sono fattori infiammatori chiave che scatenano una tempesta di citochine per cui potrebbero esse interessanti obiettivi per il controllo della tempesta citochinica nella CoViD-19. Una meta-analisi ha dimostrato che la terapia anti-TNF ha migliorato significativamente la sopravvivenza nei pazienti con sepsi e studi condotti su modello animale hanno dimostrato che il TNF contribuisce in modo significativo alla lesione polmonare acuta e compromette la risposta delle cellule T. Tuttavia, l'efficacia dei bloccanti del TNF nel trattamento di pazienti con CoViD-19 merita ulteriori indagini.
Inibitori dell'IFN-αβ: potrebbero avere senso dal momento in cui questo interferone limita sì la replicazione virale ma allo stesso tempo aggraverebbe la malattia infiammatoria aumentando il reclutamento e la funzione di macrofagi mononucleari e altre cellule immunitarie innate.
La clorochina inibisce la produzione e il rilascio di TNF e IL-6, il che suggerisce che la clorochina può sopprimere la tempesta di citochine nei pazienti infetti da CoViD-19.
L'ulinastatina è una sostanza antinfiammatoria naturale nel corpo. Protegge l'endotelio vascolare inibendo la produzione e il rilascio di mediatori infiammatori. L'ulinastatina è ampiamente utilizzata nella pratica clinica per il trattamento della pancreatite, questa riduce i livelli di fattori proinfiammatori come TNF-α, IL-6, e IFN-γ e aumenta il livello del fattore antinfiammatorio IL-10. Studi condotti su modello animale mostrano che l'effetto antinfiammatorio dell'ulinastatina ad alte dosi è equivalente a quello degli steroidi, tuttavia, a differenza glucocorticoidi, questa non inibisce le funzioni immunitarie e pertanto avrebbe ha una grande prospettiva di applicazione nel trattamento della CoViD-19.
Diabetes Metab Syndr. 2020 Apr 18;14(4):407-412. doi: 10.1016/j.dsx.2020.04.020. [Epub ahead of print]Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response.Astuti I1, Ysrafil2.
J Infect. 2020 Apr 10. pii: S0163-4453(20)30165-1. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.037. [Epub ahead of print]The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm' in COVID-19.Ye Q1, Wang B1, Mao J2.
Geroscience. 2020 Apr 10. doi: 10.1007/s11357-020-00186-0. [Epub ahead of print]SARS-CoV-2 and COVID-19 in older adults: what we may expect regarding pathogenesis, immune responses, and outcomes.Nikolich-Zugich J1,2, Knox KS3,4, Rios CT5, Natt B3, Bhattacharya D6, Fain MJ7,5.
Autoimmun Rev. 2020 Apr 3:102537. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537. [Epub ahead of print]
The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease.
McGonagle D1, Sharif K2, O'Regan A3, Bridgewood C4.
Commentaires